Com vista a estabelecer o domínio português no Oriente, dadas as dificuldades em estabelecer contactos com alguns chefes locais e, sobretudo, em combater o poder dos muçulmanos, foi criado, em 1505, o cargo de vice-rei. Era um cargo apenas atribuído a membros da alta nobreza e os seus titulares eram uma espécie de governadores que representavam o rei e tinham amplos poderes: declarar ou suspender a guerra, comandar as frotas, superintender a fazenda, promover a paz e amizade entre Portugal e os senhorios locais, entre outros. Do ponto de vista político, eram a segunda figura do reino e tinham inclusivamente o poder de condenar à morte os governados.
Destacamos, entre os primeiros vice-reis portugueses na Índia, D. Francisco de Almeida (1505-1509), D. Afonso de Albuquerque (1509-1515), D. Vasco da Gama (1524), D. João de Castro (1545-1548), D. Afonso de Noronha (1550-1554) e D. Pedro de Mascarenhas (1554-1555).