Da intensa e inovadora legislação promulgada nos primeiros tempos da República, uma das que mais se destacou foi a legislação anti-clerical. Assinada por Afonso Costa e repudiada pelo Vaticano a lei de 20 de Abril de 1911, determinava a separação da Igreja e do Estado e provocou a maior polémica da I República Portuguesa. Este decreto, com força de lei, instaurou a liberdade de culto, pelo que o catolicismo deixou de ser a religião oficial do Estado e o seu ensino foi proibido nas escolas, para além de determinar a nacionalização dos bens da Igreja e colocar o culto sob a alçada do Estado.
Decretava ainda a expulsão das ordens religiosas, incluindo a Companhia de Jesus e a nacionalização do património da Igreja, em parte aproveitados para obras de assistência social e de educação. Declaradamente anti-clerical a sua concretização favoreceu o corte de relações do Vaticano com Portugal.
Aliada à legalização do divórcio e obrigatoriedade do registo civil, a legislação anti-clerical, teve por parte da população e do clero uma reacção negativa. Os tempos que se lhe seguiram foram de repressão traduzida pela prisão e suspensão de prelados; nem o próprio patriarca, D. António Mendes Belo, escapou.
Os governos republicanos, que se lhe seguiram tiveram o cuidado de rever e refrear a vanguardista legislação anti-clerical, mantendo a separação do Estado e da Igreja.